ТРИАЗОЛЫ

Определение:

  Триазолы — органические соединения класса гетероциклов, пятичленный цикл с тремя атомами азота и двумя атомами углерода в цикле. Брутто-формула C₂H₃N₃, молекулярная масса 69,06.

  Действующие вещества высокоактивных пестицидов (гербицидов, фунгицидов, инсектицидов, регуляторов роста растений).

Отличительные свойства триазолов:

• хо­ро­шо рас­тво­ря­ют­ся в во­де и в боль­шин­ст­ве ор­га­нич. рас­тво­ри­те­лей;
• про­яв­ля­ют ки­слот­ные и сла­бые осно́вные свой­ст­ва, а так­же свой­ст­ва аро­ма­тич. со­еди­не­ний;
• ус­той­чи­вы к на­гре­ва­нию, дей­ст­вию ки­слот, ос­но­ва­ний, окис­ли­те­лей.

История:

  Первоначально активно использовались триазолы и их производные, обладающие фунгицидными свойствами.

  Одним из первых фунгицидов из группы триазолов, применявшихся в России с 1970-х годов, является триадимефон.

  Фунгициды группы триазолов заменили устаревающие бензимидазолы и, благодаря уникальному механизму действия, а также широкому спектру активности, стали самыми продаваемыми фунгицидами. С того времени, как триадимефон (разработчик – компания Байер) – первый фунгицид из данной группы – начал продаваться в 1970-х годах, порядка сорока различных веществ, производных триазола, были коммерциализированы агрохимическими компаниями. Наиболее популярными стали дифеноконазол, тебуконазол и эпоксиконазол.

  Активное изучение группы триазолов привело к тому, что многие вещества стали ведущими в системах защиты растений агрокомпаний. Тебуконазол (Байер) и дифеноконазол (Сингента) попали в перечень десяти наиболее продаваемых препаратов – их продажи в 2008 году составили 354 и 210 млн. долларов соответственно. Эпоксиконазол (БАСФ) – один из наиболее важных продуктов, составляющих ассортимент компании.

  Исследования подтвердили высокую биологическую активность многих групп триазолов. Поиск перспективных лекарственных и пестицидных средств различных форм активности (гербицидов, фунгицидов, инсектицидов, регуляторов роста растений) в числе триазолов продолжается.

Химическое строение:

  В структурной формуле триазолов и их производных присутствуют ароматические пятичленные циклы с тремя атомами азота. Проявляют значительную изомерию.

  В зависимости от расположения атомов азота в пятичленном цикле различают 1,2,3-триазол (вицинальный триазол или озотриазол) и 1,2,4-триазол (симметричный триазол или пирродиазол).

  Незамещенные и С-замещенные триазолы могут существовать в двух таутомерных формах: для 1,2,3-триазола – это 1H и 2H-формы, для 1,2,4-триазола – это 1H и 4H-формы .

  Триазолы и их алкил- и арилпроизводные – бесцветные кристаллы или высококипящие жидкости. Растворяются в большинстве органических красителей. Незамещенные триазолы растворяются в воде, обладают свойствами кислот и слабых оснований. Устойчивы к нагреванию, действию кислот, оснований, некоторых окислителей, в частности марганцевокислого калия, перекиси водорода. Устойчивы к действию восстановителей. С нитратом серебра образуют нерастворимые в воде соли.

  Кольцо вициального триазола (1,2,3- триазол) стабильно и многие его производные перегоняются без разложения. Введение третьего гетероатома в пятичленный цикл понижает лабильность электронной структуры молекулы. Ароматичность цикла сохраняется, но способность к электронному замещению по атомам углерода резко снижается. В связи с этим реакции замещения по углеродному атому в производных вициального триазола (в частности, в бензотриазоле) протекают легче, чем в вициальном триазоле.

  Атомы азота вициального триазола участвуют в реакциях N-алкилирования и N-ацилирования.

  Замещенные 1-2-3-триазолы (производные вициального триазола) взаимодействуют с алкилирующими средствами с образованием четвертичных солей.

  1,2,3-триазолы относятся к слабым основаниям, поэтому они не образуют гидратов и других солей. Если у атомов углерода или азота бензольного кольца присутствуют алкильные группы (СnH2n+1), то свойства остнований у вещества возрастают.

  1,2,4-триазол (симметричный триазол) обладает сильными ароматическими свойствами. По причине резко выраженного взаимодействия сопряженной системы и отдельных атомов молекулы, симметричный триазол характеризуется понижением свойств, характерных для оснований.

  Кольцо гетероцикла 1,2,4-триазола инертно к действию многих сильных реагентов.

  Реакции электрофильного замещения по атомам углерода 1,2,4-триазола протекают трудно. Нитрирование происходит только при наличии электронного заместителя в кольце. Реакции, связанные с электрофильной атакой на азот обычны для таких соединений. К таким реакциям относят алкирование, ацилирование, цианитрование.

  Производные 1,2,4-триазола образуют комплексы с солями некоторых металлов (серебром, цинком, свинцом, ртутью).

  Замещенные триазолы распределяются по химическим классам в зависимости от строения структурных формул и наименования заместителей.

  В частности, выделяют:

• триазолиноны;
• триазолпиримидиламины;
• триазолпиримидины.

Некоторые вещества класса:

•   Флутриафол – системный фунгицид против базидиальных и сумчатых грибов. Вызывая ингибирование биосинтеза эргостерина, он тем самым нарушет образование клеточной оболочки и развитие гиф мицелия. Обладает также фумигантным действием, особенно в отношении мучнисторосяных грибов.
•   Тебуконазол подавляет биосинтез эргостерина в мембранах клеток фитопатогенов, ингибируя деметилирование в положение С-14. Образующиеся Д5-стерины также воздействуют на метаболизм, и этим тебуконазол отличается от других триазолов.Препараты на основе данного действующего вещества замедляют темпы развития приобретенной устойчивости патогенов к производным триазола.
•   Тетраконазол – наиболее эффективный из всех триазолов в отношении мучнистой росы зерновых и тыквенных культур, парши яблони, сетчатой пятнистости ячменя и других болезней. Подавляет биосинтез стерина. Действует также в виде паров (против мучнистой росы огурца и бурой ржавчины пшеницы).
•   Пропиконазол более фунгициден для вегетативных органов грибов, чем для генеративных, но угнетает спорообразование. Увеличивает интенсивность фотосинтеза в флаговых листьях озимой пшеницы. Отмечено некоторое действие в газовой фазе.

Механизм действия:

  Ингибирование биосинтеза стерина. Основной стерин у многих видов грибов – эргостерин. Он играет важную роль в стабилизации и функционировании клеточных мембран, влияет на процессы клеточного деления, стимуляции роста и полового размножения. Очевидно, что триазолы, при проникновении в фитопатогенные грибы, нарушают рост микробов, что приводит к их гибели.

  Для формирования проростковой гифы споры содержат достаточное количество стеролов, поэтому на прорастающие споры грибов триазолы фунгицидного действия не оказывают. Если отдельные споры содержат достаточное количество стерола даже для образования инфекционных структур, триазолы не способны противодействовать проникновению инфекции в ткани растения.

  Различные вещества из производных триазола воздействуют на разные этапы биосинтеза стеролов. Вследствие этого, спектр активности веществ данного химического класса отличается.

Резистентность:

  Систематическое применение препаратов на основе триазолов может привести к возникновению у возбудителей болезней резистентных форм. Для избежания этого следует применять комбинированные препараты или чередовать средства с разным механизмом действия.

Фитотоксичность:

  Проникая в значительном количестве в защищаемое растение, триазолы могут нарушать синтез гиббереллинов в растении и действовать как регуляторы роста. Наиболее типичным эффектом является торможение процесса удлинения междоузлий у зерновых культур (ретардантный эффект). Также отмечается нарушение синтеза стеринов, что приводит к понижению транспирации растений. В частности, триадименол и пропиконазол оказывают некоторое росторегулирующее действие; при обработке семян зерновых средства задерживают удаление первичного листа и нарушают его геотропизм. Тебуконазол также обладает росторегулирующим влиянием, которое при неблагоприятных условиях (переувлажнение почвы, недостаток влаги, низкая полевая всхожесть семян и энергия прорастания и др.) может перейти в ретардантное. Такие же свойства присущи тритиконазолу, в меньшей степени – другим азолам.

Применение:

  Производные триазолов применяются как биологически активные вещества различного действия, обладают противобактериальной, нейролептической, гипотензивной и спазмолитической активностью, стимулируют сердечную деятельность. Используются как лиганды в металлорганических комплексах, как оптические отбеливатели, полупродукты для получения пластификаторов, ингибиторы коррозии, гербициды (азафенидин), катализаторы.

Токсикология:

  Триазолы не ядовиты для пчел, кроме пропиконазола.

  Теплокровные:

  Триазолы в основном относятся к токсичным веществам. Эпоксиконазол в высоких дозах проявляет канцерогенные свойства. Флутриафол особенно опасен при поступлении через дыхательные пути, может вызвать раздражение кожи. В свою очередь  пенконазол, тебуконазол, ципроконазол, диниконазол, дифеноконазол умеренно опасны или малоопасны для человека и не представляют серьезной опасности для полезных организмов .

  В воде:

  Триазолы опасны для водных организмов.

  В почве:

  Как правило, препараты малоподвижны в почве.

  В Российской Федерации и странах ЕАЭС максимально допустимые уровни триазолов в пищевом сырье и продукции устанавливает технический регламент таможенного союза ТР ТС 015/2011 «О безопасности зерна». Согласно ему, содержание флутриафола в зерне хлебных злаков, кукурузе, рисе, просе, горохе и семенах подсолнечника не должно превышать 0,05 мг/кг, триадимефона в зерне хлебных злаков – 0,5 мг/кг, пропиконазола в зерне хлебных злаков и рапсовом семени – 0,1 мг/кг, дифеноконазола в зерне хлебных злаков – 0,08 мг/кг. Для ципроконазола в зерне хлебных злаков установлен максимально допустимый уровень в 0,05 мг/кг, в горохе – 0,1 мг/кг. ТР ТС 015/2011 ограничивает содержание и других триазолов в зерне. «Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащих санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» дополнительно устанавливают максимально допустимые содержания триазольных фунгицидов в пищевой продукции. Так, для флутриафола в плодовых и подсолнечном масле этот уровень составляет 0,05 мг/кг, в винограде и сахарной свекле – 0,1 мг/кг. Содержание дифеноконазола в семечковых плодовых и сахарной свекле не должно превышать 0,1 мг/кг, в столовой свекле – 0,2 мг/кг, в косточковых плодовых – 0,15 мг/кг, в томатах – 0,05 мг/кг, в моркови – 0,3 мг/кг, в картофеле – 0,02 мг/кг, в сельдерее – 5,0 мг/кг.

  В Евросоюзе с 2019 года действует регула 2018/70, устанавливающая максимально допустимые уровни для ципроконазола, флутриафола, дифеноконазола и некоторых других пестицидов в пищевом сырье и продукции. Помимо нее содержание дифеконазола в пищевой продукции ограничивает регула 2018/832, содержание триадимефола – регула 2017/627. Эти документы ограничивают содержание триазольных фунгицидов в пищевой продукции как растительного, так и животного происхождения.

  В сырье и продукции триазольные пестициды выявляют хроматографическими методами. Для их постановки необходимы качественные стандарты. СТАЙЛАБ предлагает стандарты пропиконазола, триадимефона, дифеноконазола, флутриафола, ципроконазола производства компании SPEX CertiPrep. Они изготавливаются в соответствии с ISO 17034-2016 (аккредитация A2LA). Система контроля качества соответствует ISO 9001:2015 (аккредитация DQS). Стабильность и точность концентрации стандартов гарантируется производителем.

Симптомы отравления:

  У человека при отравлениях триазолами отмечали гиперактивность, сменяющуюся апатией, перепады настроения, головную боль, тошноту, слезотечение и затрудненное дыхание.

  При хроническом отравлении триазолами снижается уровень гемоглобина и количество эритроцитов и изменяются другие параметры крови. 

  Триадимефон, пропиконазол и тебуконазол относятся к возможно канцерогенным для человека веществам (группа C). Ципроконазол классифицирован как канцерогенное вещество группы B2 – вероятно канцерогенные для человека. Дифеноконазол в экспериментах на мышах также способствовал развитию карцином и аденом печени. Генотоксичных свойств у триазолов не выявлено.

Классы опасности:

  Большинство триазолов относится ко 2 и 3 классу опасности для человека и животных.

  Триазолы малотоксичны для пчел, что позволяет использовать их в сельском хозяйстве. Несмотря на низкую растворимость, эти вещества считаются экотоксикантами. Это обусловлено их стабильностью в воде и почве, в том числе, устойчивостью к фотолизу. 

  Триазолы токсичны для водных организмов: рыбы, моллюсков, ракообразных, а также некоторых водорослей.